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Aktuelle Studien aus England und Amerika bestätigen es deutlich: Strategien, die den Alterungsprozess verlangsamen, sind wesentlich effektiver, als Maβnahmen die darauf abzielen, Krankheiten zu heilen. Zu den gängigen Anti-Aging-Strategien bei Frauen nach der Menopause zählt – neben Bewegung und gezielter Ernährung – auch die Hormonersatztherapie. Aber um Anti-Aging-Strategien erfolgreich einsetzen zu können, brauchen Gynäkologen Tests, die es ermöglichen, Alterungsprozesse individuell zu messen. Eine vielversprechende Methode ist die epigenetische Uhr – eine Art im Körper eingebaute Uhr, die den Alterungsprozess anzeigt.

Forschende um Martin Widschwendter, Professor für Krebsprävention und Screening an der Universität Innsbruck sowie Leiter des Institut für Prävention und Screening (EUTOPS), haben nun eine epigenetische Uhr entwickelt, die es ermöglicht, das epigenetische Alter spezifischer Zelltypen wie etwa Epithel- oder Immunzellen zu bestimmen. Mit dieser konnten sie nachweisen, dass eine kombinierte Hormonersatztherapie (HET) bei Frauen nach der Menopause die epitheliale Zellalterung verlangsamt. Hingegen wird die Zellalterung bei Frauen, die an Brustkrebs erkrankt sind, durch die kombinierte HET nicht verlangsamt. Deren Zellen alterten in derselben Geschwindigkeit wie bei Frauen, die sich keiner kombinierten HET unterzogen. Professor Widschwendter im Interview mit Innovation Origins:

Wie können wir uns die epigenetische Uhr vorstellen –  wie funktioniert sie?

Wir haben bereits 2010 beschrieben (Genome Res 2010), dass sich das Epigenom mit zunehmendem Alter deutlich verändert. Daraufhin wurde im Laufe der letzten zehn Jahre eine Reihe von epigenetischen Uhren entwickelt.

Das Prinzip epigenetischer Uhren ist das Auslesen der DNA Methylierung an ganz bestimmten Regionen unserer DNA. Die DNA Methylierung findet an einem der vier Grundbausteine (AGTC) der DNA statt – dem Cytosin (C). An ein Cytosin welches von einem Guanin (G) gefolgt wird, kann ein Methylrest angehängt werden und dementsprechend entsteht ein Methyl-Cytosin. Eine epigenetische Uhr untersucht typischerweise 100 bis 300 verschiedene CG-Positionen und bestimmt das epigenetische Alter durch den Anteil der methylierten Cytosine.

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Was war der Forschungsansatz in Ihrem Projekt?

Bis dato waren epigenetische Uhren so angelegt, dass sie das Altern gewebsunabhängig widergespiegelt haben. Somit kann man aus der Untersuchung der DNA-Methylierung mittlerweile recht genau auf das tatsächliche Alter der Person schließen. Diese Information reicht uns aber nicht. Wir haben uns auf die Bestimmung des epigenetischen Alters spezifischer Zelltypen konzentriert, wie zum Beispiel Epithelzellen oder Immunzellen. Dadurch können wir jetzt  das epigenetische Alter spezifischer Zelltypen mit dem allgemeinen epigenetischen Alter des Patienten vergleichen. Spannend daran ist, dass wir somit untersuchen können, welche Umweltfaktoren welchen Einfluss auf den Alterungsprozess dieser spezifischen Zelltypen haben. Mit Umweltfaktoren meine ich Gifte, Ernährung, Life Style, Training und Medikamente. Dies ist insofern wichtig, als sich spezifische altersbedingte Erkrankungen aus dem beschleunigten Alterungsprozess spezifischer Zelltypen entwickeln.

Die Epithelzellen sind insofern von Interesse, als in diesen  90 Prozent aller Krebserkrankungen entstehen. Deshalb wollen wir deren Alterungsprozess überwachen. Das eröffnet uns neue Möglichkeiten in Diagnose und Behandlung: Wir können das persönliche Risiko eines Patienten für spezifische altersbedingte Erkrankung  wie zum Beispiel Krebs bestimmen und die Ursachen hierfür untersuchen. Weiters können wir personalisierte Präventivmaßnahmen gezielt überwachen und deren Erfolg bestimmen.

Ein Video über die neuartige epigenetische Uhr finden Sie hier:

Was war die größte Herausforderung bei der Entwicklung der epigenetischen Uhr?

Das Forschungsprojekt war logistisch und finanziell aufwändig. Bis dato existieren keine Biobanken, die entsprechendes Untersuchungsmaterial gewährleisten. Deshalb mussten wir 2000 Proben von Frauen unterschiedlichen Alters – mit und ohne Krebserkrankung – sammeln –  inklusive eines langen Fragebogens. Möglich wurde dies  durch Unterstützung seitens des EU Horizon 2020 Programms und des European Research Council.

Die epigenetische Uhr soll individuell auf Patientinnen abgestimmte Therapien ermöglichen. Wie können wir uns das vorstellen? 

Wir haben bis dato die Effekte von Hormonen auf das epigenetische Altern analysiert – konkret die Effekte der Hormonersatztherapie bei Frauen nach der Menopause, sowie die der sogenannten Anti-Progesterone. Letzteres sind Medikamente, welche die Wirkung des Hormons Progesteron hemmen, welches in die Entstehung von Brustkrebs involviert ist.

Aktuell führen wir Studien durch, in denen wir die Effekte anderer potenziell gesundheitserhaltender Maßnahmen untersuchen. Dabei wollen wir mittels epigenetischer Uhren erfassen, wie sich eine bestimmte Maβnahme auf das epigenetische Altern auswirkt. Weil wir dadurch eine individualisierte Verzögerung des Alterungsprozesses erzielen können.

Die Verzögerung des Alterungsprozesses und damit die Erhöhung gesunder Lebensjahre spielt eine entscheidende Rolle – auch volkswirtschaftlich: Eine gezielte Verlangsamung des Alterungsprozesses bietet potenziell größere wirtschaftliche Vorteile als die Ausrottung einzelner Krankheiten. Das zeigte eine aktuelle Studie von Autoren der London Business School, der Universität Oxford und der Harvard Medical School. Die Autoren berechneten, dass schon eine Verlangsamung der Alterung, welche die Lebenserwartung um ein Jahr erhöht, 38 Milliarden US-Dollar wert ist. (Scott et al, Nature Aging 2021)

Bestimmte Hormonpräparate wurden zu Beginn der Nullerjahre als potenziell brustkrebserregend eingestuft. Wie sieht die Wissenschaft den Sachverhalt heute?

Die Art der Hormonersatztherapie, die wir untersucht haben, ist eine Kombination aus Östrogen und Progesteron. Der Effekt dieser Hormone auf das Brustkrebsrisiko hängt von verschiedenen Faktoren ab – wie etwa Alter zum Zeitpunkt des Beginns der Einnahme und Art und Dauer der Einnahme. Unsere Daten weisen darauf hin, dass unsere epitheliale epigenetische Uhr, vermutlich bereits nach einigen Monaten der Einnahme messen kann, ob die Hormonersatztherapie einen epithelialen Anti-Aging-Effekt auslöst oder nicht. Bei Frauen bei denen dies nicht der Fall ist, könnte dies auf ein erhöhtes Brustkrebsrisiko hinweisen. Somit würde man von einer weiteren Durchführung der Hormonersatztherapie abraten und auf alternative Behandlungsmöglichkeiten postmenopausaler Symptome ausweichen.

Danke für das Gespräch.

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Publikation: Barrett, J.E., Herzog, C., Kim, YN. et al. Susceptibility to hormone-mediated cancer is reflected by different tick rates of the epithelial and general epigenetic clock. Genome Biol 23, 52 (2022). https://doi.org/10.1186/s13059-022-02603-3

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