Während die Wissenschaft im Kampf gegen die Coronapandemie und die durch das SARS-CoV-2-Virus ausgelöste Krankheit COVID-19 Dank immer größerer Impffortschritte mehr und mehr Erfolge verzeichnet, sind Medikamente zur Heilung von COVID-19 auch weiter Mangelware. Zwei Forschungskooperationen der Goethe-Universität widmen sich deshalb der Suche nach neuen Therapieansätzen.
Im Projekt “Target-RNA-antiV“, wollen sie zusammen mit TU Darmstadt erforschen, wie man die Genregulation des Virus gezielt stören kann. Im Projekt “CoVmacro” untersuchen die Forscher gemeinsam mit der RWTH Aachen, der LMU München und dem Forschungszentrum Jülich, wie ein für die Virusvermehrung wichtiges Protein blockiert werden kann.
Target-RNA-antiV
Bei Target-RNA-antiV dreht sich alles darum, SARS-CoV-2 mit Hilfe von kleinen Wirkstoff-Molekülen lahmzulegen. Bei der Forschung nach neuen Wirkstoffen bedient man sich häufig solch kleiner Moleküle, weil sie einfacher in menschliche Zellen eindringen können als große Moleküle. Außerdem können sie ohne großen Aufwand verhältnismäßig einfach synthetisiert werden. So kann man ganze Bibliotheken solcher kleiner Moleküle durchsuchen, um diejenigen zu identifizieren, die an die Zielstruktur binden. Natürlich miuss man dazu die Zielstruktur eines Virus kennen.
Der Ansatz bei der Suche nach Wirkstoffen bei “Target-RNA-antiV“ ist direkt am viralen Erbgut RNA. Prof. Maike Windbergs und Prof. Harald Schwalbe von der Goethe-Universität und Dr. Julia Weigand von der TU Darmstadt bauen dabei auf Arbeiten des internationalen COVID-19-NMR-Konsortiums auf. Die Forscher haben hier bereits 15 Steuerungselemente im Genom von SARS-CoV-2 identifiziert, mit deren Hilfe das Virus den Infektionsablauf in der menschlichen Zelle steuert.
Von diesen 15 steht eines steht im Fokus von “Target-RNA-antiV“. Es handle sich um eine Art “Schalter”, mit dem das Virus aus demselben Stück Erbgut zwei verschiedene Virusproteine herstellen kann (RNA-Pseudoknotenlement), erklären die Forscher. Sie wollen nun kleine Moleküle suchen, mit denen diese Schalter blockiert werden können und das Virus somit nicht mehr in der Lage ist, eine Reihe wichtiger Proteine herzustellen. Um zu testen, welche Wirkstoffkandidaten wie wirksam sind, sollen dann vielversprechende Kandidaten als Spray auf 3D-Zellkulturmodellen der menschlichen Lunge gesprüht werden.
CoVmacro
Beim Projekt “CoVmacro“ steht dagegen das Virenprotein nsP3 im Mittelpunkt. Dieses hilft SARS-CoV-2 unter anderem dabei, die Abwehrreaktion der Zellen zu unterbinden. Dass die sogenannte Makrodomäne von nsP3 ein Angriffspunkt für Medikamente sein kann, ist bereits bekannt. Mithilfe dieser Makrodomäne gelingt es dem Virus, dass Zellen keine Signalwege zu Stress- und Abwehrreaktionen mehr aktivieren können. Dabei verhindere die virale Makrodomäne, “dass der Zucker ADP-Ribose an entsprechende zelluläre Signalproteinen angehängt wird, um die Signalkette zu aktivieren”.
Prof. Stefan Knapp von der Goethe-Universität versucht deshalb gemeinsam mit Prof. Bernhard Lüscher, Dr. Patricia Korn von der RWTHAachen, Prof. Andreas Ladurner von der LMU München und Prof. Giulia Rossetti vom Forschungszentrum Jülich kleine Moleküle zu identifizieren, die die Eigenabwehr der Zellen stärken können, indem sie die virale Makrodomäne lahmlegen.
Möglicherweise führt dieser Ansatz sogar zu Therapieansätzen gegen andere Viruserkrankungen, denn die Makrodomäne ist bei auch vielen anderen Coronaviren – ebenso wie bei Hepatitis-E-Viren und Alphaviren wie dem Chikungunya-Virus – sehr ähnlich aufgebaut.
Die Projekte werden für insgesamt 36 Monate von der Volkswagenstiftung gefördert.
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