Das Weltwirtschaftsforum (WEF) bat eine Gruppe internationaler Technologieexperten, die diesjährigen Top 10 der aufstrebenden Technologien zu ermitteln. Nachdem die Gruppe bei weiteren Experten auf der ganzen Welt Nominierungen eingeholt hatte, bewertete sie Dutzende von Vorschlägen gemäß einer Reihe von Kriterien. Haben die vorgeschlagenen Technologien das Potenzial, den Gesellschaften und Volkswirtschaften einen großen Nutzen zu bringen? Könnten sie die etablierten Vorgehensweisen ändern? Werden sie in den nächsten Jahren voraussichtlich erhebliche Fortschritte machen? „Technologien, die heute entstehen, werden die Welt morgen bald und weit in die Zukunft gestalten – mit Auswirkungen auf die Wirtschaft und die Gesellschaft insgesamt“, sagte Mariette DiChristina, Chefredakteurin von Scientific American und Vorsitzende des Emerging Technologies Steering Committee. Auf der Suche nach den Ursprüngen der Innovation wird IO die Top-10 der aufkommenden Technologien des WEF in einer 10-teiligen Serie präsentieren. Heute: Ungeordnete Proteine als Medikament

Nach der Veröffentlichung von Teil 10 finden Sie die gesamte Serie hier.

Wissenschaftler haben eine bestimmte Klasse von Proteinen identifiziert, die Krankheiten wie Krebs oder neurodegenerative Erkrankungen verursachen. Diese „intrinsisch ungeordneten Proteine“ (IDPs) sahen anders aus als die Proteine mit stabileren Strukturen, die in den Zellen besser bekannt waren. IDPs sind Gestaltwandler, die im Zusammenspiel einzelner Komponenten sichtbar werden, die sich in der Konfiguration ständig ändern. Diese lose Struktur ermöglicht es den IDPs, eine Vielzahl von Molekülen kritischen Momenten zusammenzubringen, z.B. während der Reaktion einer Zelle auf Stress. Weniger flexible Proteine haben in der Regel eine begrenztere Anzahl von Bindungspartnern. Wenn diese IDPs nicht richtig funktionieren, kann Krankheit entstehen.

Nicht behandelbar

Medizinische Forscher waren bisher nicht in der Lage, Behandlungen zur Beseitigung oder Regulierung defekter IDPs zu entwickeln. Viele wurden sogar als „nicht behandelbar“ bezeichnet, so die WEF-Forscher. Denn die meisten der derzeit eingesetzten Medikamente benötigen stabile Strukturen, um sie zu erfassen, und IDPs bleiben nicht lange genug stabil. Bekannte ungeordnete Proteine, die Krebs begünstigen können – einschließlich c-Myc, p53 und K-RAS – haben sich als schwer fassbar erwiesen. Dieses Bild beginnt sich jedoch zu ändern, so die WEF-Forscher.

Wissenschaftler verwenden radikale Kombinationen aus Biophysik, Rechenleistung und einem besseren Verständnis der Funktionsweise von IDPs, um Verbindungen zu identifizieren, die diese Proteine hemmen können. Einige haben sich als vielversprechende Medikamentenkandidaten erwiesen. Im Jahr 2017 zeigten Forscher in Frankreich und Spanien, dass es möglich ist, die variable „unscharfe“ Schnittstelle eines IDPs gezielt anzusprechen und tatsächlich zu treffen. Sie zeigten, dass ein von der Food and Drug Administration zugelassenes Medikament namens Trifluoperazin (zur Behandlung psychotischer Störungen und Ängste) NUPR1 hemmt, ein ungeordnetes Protein, das an einer Form von Bauchspeicheldrüsenkrebs beteiligt ist. Groß angelegte Screening-Tests, bei denen Tausende von Medikamentenkandidaten auf ihr therapeutisches Potenzial hin untersucht werden, beginnen erste Ergebnisse zu erzielen. Es wurden weitere Moleküle identifiziert, die auf IDPs wirken, wie z.B. Beta-Amyloid, die an Krankheiten wie der Alzheimer-Krankheit beteiligt sind.

Tropfen

Diese Liste wird weiter wachsen, zumal die Rolle der IDPs in wichtigen Zellkomponenten, den sogenannten membranfreien Organellen, immer deutlicher wird. Diese Organellen, die oft als Tropfen oder Kondensate bezeichnet werden, bringen lebenswichtige Zellmoleküle – wie Proteine und RNA – zu bestimmten Zeiten dicht aneinander, halten aber andere auseinander. Die Nähe ermöglicht es, dass bestimmte Reaktionen leichter ablaufen; die Trennung verhindert verschiedene Reaktionen. Wissenschaftler haben leistungsstarke neue Werkzeuge zur molekularen Manipulation entwickelt, wie Corelets und CasDrop, mit denen Forscher kontrollieren können, wie sich diese Tröpfchen bilden. Mit diesen und anderen Tools haben die Forscher herausgefunden, dass IDPs helfen können, die Montage, Funktion und Demontage von Tropfen zu kontrollieren.

Diese Entdeckung ist wichtig, da IDPs während der Tropfenbildung mit verschiedenen Partnern interagieren und manchmal für einige Augenblicke sogar neue Formen annehmen. Es kann einfacher sein, Medikamente zu finden, die IDPs in ihren anderen Formen treffen können. Forscher auf der ganzen Welt arbeiten daran, diese tropfenbezogene Mechanik aufzudecken.

Behandlung unbehandelbarer Krankheiten

Die Industrie setzt auch auf das therapeutische Potenzial von IDPs. Das Biotechnologieunternehmen IDP Pharma entwickelt eine Art Proteinhemmer zur Behandlung von Multiplem Myelom und und kleinzelligem Lungenkrebs. Graffinity Pharmaceuticals, jetzt Teil von NovAliX, hat kleine Moleküle identifiziert, um das uneodnete Protein Tau zu bekämpfen, das an der Alzheimer-Krankheit beteiligt ist. Cantabio Pharmaceuticals ist auf der Suche nach kleinen Molekülen, um IDPs zu stabilisieren, die an der Neurodegeneration beteiligt sind. Und ein neues Unternehmen, Dewpoint Therapeutics, untersucht die Idee, dass Tröpfchen und ihre ungeordneten Komponenten als Angriffspunkte für Medikamente dienen können, da sie Moleküle für verbesserte Reaktionen zusammenbringen. Es wird immer wahrscheinlicher, dass diese einst „unbenklichen“ Proteine in den nächsten drei bis fünf Jahren ins Fadenkreuz der pharmazeutischen Entwicklung kommen werden.

(Der größte Teil dieses Artikels stammt aus dem Bericht 2019 Top 10 Emerging Technologies).