Der schwarze Hautkrebs ist eine der gefährlichsten Krebsarten. In Österreich erkranken jährlich 5000 Menschen daran. Die Zahl der Fälle ist in den vergangenen Jahrzehnten stark gestiegen. Vor dreißig Jahren waren es noch fünfhundert Menschen, die am schwarzen Hautkrebs erkrankt sind.
Die Sterblichkeit ist hingegen nur gering angestiegen. Bei früher Erkennung stehen die Heilungschancen gut. Aber sobald sich Metastasen gebildet haben, sinken die Chancen für eine Heilung rapide. Das liegt auch daran, dass es kaum langfristig effektive Behandlungsmöglichkeiten gibt (Quelle: Österreichische Gesellschaft für Dermatologie (ÖGDV)).
Bio-aktive Substanzen aus Pflanzen
Am Institut für Pharmazeutische Medizin an der Universität Graz forscht man schon seit vielen Jahren an Naturstoffen, die für die Behandlung von Krebs eingesetzt werden können. Jetzt gelang dem Team ein Durchbruch, der die Heilungschancen von schwarzem Hautkrebs auch in fortgeschrittenem Stadium ermöglichen könnte. Ein Wirkstoff aus der Wurzel der Pflanze Onosma paniculata, eine Art von Lotwurz, konnte erfolgreich an Krebszellen und an Mäusen getestet werden. Weiters gelang es den Forschern, den Wirkstoff zu modifizieren und die Wirkung weiter zu verbessern.
Das Projekt wurde in einer länderübergreifenden Zusammenarbeit mit der TU München und dem Helmholtz Institut München durchgeführt. Die Projektleitung lag bei Rudolf Bauer vom Institut für Pharmazeutische Wissenschaften (Pharmakognosie) an der Universität Graz. Er erforscht schon seit fünfzehn Jahren Heilpflanzen aus der traditionellen Medizin, um bioaktive Inhaltsstoffe zu identifizieren und neue Leitsubstanzen zu entdecken.
Forschungsziel war es, die Pflanzen zu ermitteln, die in der TCM als Heilmittel gegen krebsähnliche Erkrankungen verwendet werden. Krebsähnlich, weil die Definition des Begriffs Krebs in der TCM von jener in der westlichen Medizin abweicht, erklärt Nadine Kretschmer, Projektmitarbeiterin und Biologin an der Medizinischen Universität Graz. Weiters sollte deren Eignung als Wirkstoff für ein Medikament getestet werden. Circa achtzig Prozent aller Chemotherapeutika haben ihren Ursprung in der Natur, vor allem in Pflanzen. Allein in der Krebstherapie sind es siebzig Prozent. “Die Wirkstoffe, die am Markt sind, werden meistens noch weiter synthetisch modifiziert um die Wirkung zu optimieren. Für die kommerzielle Herstellung werden die Wirkstoffe dann in der Regel synthetisch oder biotechnologisch hergestellt,” so Kretschmer.
Pflanzen aus der traditionellen Medizin
Der Beitrag den die Universität Graz zum Projekt leistete, basierte auf einer im Lauf der Jahre angewachsenen Datenbank mit mehreren hundert Heilpflanzen aus der traditionellen Medizin. Im vorliegenden Projekt lag der Fokus auf Pflanzen aus der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCM). Der Beitrag, den die deutschen Partner leisteten, war die Durchführung von RNA (Ribonukleinsäure)-Sequenzierungen und ersten Auswertungen. RNA-Sequenzierungen dienen der Bestimmung der Nukleotidabfolge in der RNA und zeigen, wie die genetische Information eines Gens zum Ausdruck kommt.
In das Projekt gingen die sechsundsiebzig aussichtsreichsten Proben aus der Datenbank ein. Diese wurden getrocknet, zu 253 Extrakten verarbeitet und an verschiedenen Krebszellen getestet. Am Ende war es die Onosma paniculata Bureau & Franch., eine Art von Lotwurz, die das Potenzial für weitere Studien hatte. Die wirkungsvolle Substanz β-β-Dimethylacrylshikonin (DMAS) kommt in der Wurzel der Pflanze vor.
Keine Nebenwirkungen
Im Experiment wurde die Substanz an Zellen von malignen Melanomen getestet. Die Substanz zerstörte die Zellen – womit deren Wirksamkeit belegt werden konnte. Um die Substanz auf Nebenwirkungen zu testen, wurden erste in-vivo-Tests an Mäusen durchgeführt, die an Hautkrebs erkrankt waren. Das β-β-Dimethylacrylshikonin wurde direkt in den Tumor gespritzt, wo es dessen Veränderung und Absterben bewirkte. Beobachtet wurden zwei Arten von Absterben:
- Die Apoptose, als ein vom Körper induziertes, kontrolliertes Absterben
- Die Nekrose, als unkontrolliertes Absterben;
Nebenwirkungen gab es keine.
Zwei Folgeprojekte geplant
Anschließende Versuche hatten das Ziel, die Substanz zu modifizieren, um die Wirksamkeit zu verbessern. Dabei zeigte sich ein bestimmtes Shikoninderivat als besonders wirkungsvoll. Womit erwiesen werden konnte, dass sich die Substanz zur Entwicklung eines Medikaments eignet. Bis dahin sind allerdings noch zwei Folgeprojekte geplant. Es bedarf noch größerer Studien und auch die Art der Verabreichung sei noch offen, erklärt Kretschmer.
Kretschmer betont, dass die TCM lediglich Inspiration für den Wirkstoff war. Nach wie vor sei nicht klar, wie dieser in der TCM wirkt. In der TCM werden üblicherweise keinen einzelnen Pflanzen verwendet, sondern Pflanzenmischungen. Diese werden teeartig zubereitet. Im Versuch die Wirkung der TCM zu entschlüsseln, kochte das Team die getrocknete Pflanze im Verfahren der TCM und setzte sie im Zellkulturexperiment ein. Dabei war allerdings keine Antitumorwirkung zu beobachten. Mehr Potenzial sieht Kretschmer in einer ölbasierten Zubereitungsmethode, die auf die betroffenen Hautstellen aufgebracht wird. Weil darin die Shikonine in höherer Konzentration vorhanden sind.
Überprüfung der Identität der Pflanzenarten
Weiters wurde im Verlauf des Projekts die Identität der als TCM-Mittel verkauften Lotwurz-Arten getestet. „Es gibt Wurzeln, die der von uns untersuchten Pflanze sehr ähnlich sehen und wir haben festgestellt, dass die Arten in China oft unter falschen Namen verkauft werden.“ Das ist problematisch, weil in manchen der verkauften Pflanzen Stoffe enthalten sind, die schädlich sein können.
Kretschmer und das Forschungsteam fanden eine technische Lösung für das Problem: eine dünnschicht-chromatografische Methode, mit der die Pflanzen unterschieden werden können. Die Innovation basiert auf einem CAMAG-System und ist einfach genug, um auch in Apotheken angewendet zu werden.
Die Dünnschicht-Chromatografie (engl.: thin layer chromatography (TLC)) ist ein physikalisch-chemisches Trennverfahren, das zur Untersuchung der Zusammensetzung von Proben genutzt wird.
Das Grundlagenprojekt wurde vom Wissenschaftsfonds FWF gefördert und wurde Anfang 2019 abgeschlossen.
Publikationen:
Kretschmer, N.; Deutsch, A.; Durchschein, C.; Rinner, B.; Stallinger, A.; Higareda-Almaraz, J.C.; Scheideler, M.; Lohberger, B.; Bauer, R.: Comparative Gene Expression Analysis in WM164 Melanoma Cells Revealed That β-β-Dimethylacrylshikonin Leads to ROS Generation, Loss of Mitochondrial Membrane Potential, and Autophagy Induction, in: Molecules 2018, 23
Durchschein, C.; Hufner, A.; Rinner, B.; Stallinger, A.; Deutsch, A.; Lohberger, B.; Bauer, R.; Kretschmer, N.: Synthesis of Novel Shikonin Derivatives and Pharmacological Effects of Cyclopropylacetylshikonin on Melanoma Cells, in: Molecules 2018, 23
Jahanafrooz, Z; Stallinger, A; Anders, I; Kleinegger, F; Lohberger, B; Durchschein, C; Bauer, R; Deutsch, A; Rinner, B; Kretschmer, N.: Influence of silibinin and β-β-dimethylacrylshikonin on chordoma cells, in: Phytomedicine 2018, 49
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