In der Erforschung der Typ-1-Diabetes-Erkrankung sind Wissenschaftler einen großen Schritt vorangekommen. Sie haben die Signale identifiziert, die für die Entwicklung unreifer Bauchspeicheldrüsenzellen verantwortlich sind. Damit könnte der Weg frei werden, um Stammzellen zu Insulin produzierende Bauchspeicheldrüsenzellen zu modifizieren.
Die Studie leitete Prof. Dr. Henrik Semb. Das Ziel ist neue Ansätze für die Zellersatztherapie bei Typ-1-Diabetes-Erkrankung zu finden. Erst vor Kurzem hat er sich dem Helmholz Zentrum in München angeschlossen. Dort verantwortet er das Institut für Translationale Stammzellforschung. Zudem ist er Professor am Novo Nordisk Foundation Center form Stem Cell Biology (DanStem) an der Universität Kopenhagen tätig.
Forschungsansatz
Typ-1-Diabetes ist eine Autoimmunkrankheit. Die Erkrankung zerstört Insulin produzierende Zellen in der Bauchspeicheldrüse, auch Pankreas genannt. Nach den Vorstellungen der Wissenschaftler sollen diese kaputten Zellen mit Hilfe von Stammzellen ersetzt werden. Bisher bildeten die Basis für dieses Verfahren vor allem empirisch, also durch Beobachtung, gefundene Substanzen. Jedoch war ihre Wirkungsweise weitgehend unbekannt.
Jetzt kamen die Forschern einen großen Schritt weiter: „Uns ist es nun gelungen, die grundsätzlichen Signale herauszuarbeiten, die darüber entscheiden, ob eine Vorläuferzelle sich zu einer endokrinen – also Hormon produzierenden – oder zu einer Gerüstzelle entwickelt“, sagt Prof. Dr. Henrik Semb.
Zellen agieren wie im Flipperautomat
“Wie in einem Flipperautomaten bewegen sich die Zellen im Pankreas hin und her, wodurch sich ihre Umgebung, die extrazelluläre Matrix, ständig verändert. So wie sich im Spiel die Punktzahl durch die Kontakte innerhalb des Automaten erhöht, verändert sich die Entwicklung der Zellen durch das Ausmaß ihrer Kontakte mit bestimmten Komponenten der extrazellulären Matrix“, erklärt Semb.
Da sich die Vorläuferzellen in der Bauchspeicheldrüse ständig bewegen, ist ihr Verhalten schwer zu erforschen. Die Wissenschaftler haben jedoch auch dieses Problem in den Griff bekommen. Sie bauten diese Situation experimentell nach. Dazu brachten sie auf Glasplättchen Vorläuferzellen auf. Diese wurden zuvor aus Stammzellen erzeugt. Zudem befanden sich auf den Vorläuferzellen verschiedene Proteine der extrazellulären Matrix. Bei der extrazellulären Matrix handelt es sich dabei um die Strukturbestandteile eines Gewebes. Sie befinden sich außerhalb der Zellen.
Vorläuferzellen verändern sich
„Zu unserer Überraschung stellten wir fest, dass durch den Kontakt mit unterschiedlichen Matrixproteinen sich die mechanischen Kräfte in den Vorläuferzellen verändern: Kontakt mit dem Protein Laminin verringerte die mechanische Spannung in den Vorläuferzellen und steuerte sie in Richtung endokriner Zellen.“ Umgekehrt bei Kontakt mit dem Protein Fibronektin stieg die mechanische Spannung an. Dadurh bildeten sich Gerüstzellen, die kein Insulin produzierten. Weitere tiefgehende Untersuchungen folgten. Das Team um die beiden Erstautoren Dr. Anant Mamidi und Dr. Christy Prawiro konnte die molekularen Hintergründe dieses Signalwegs entschlüsseln.
Signal an die Zelle
Die beiden Wissenschaftler fanden heraus, dass die Komponenten der extrazellulären Matrix mit Hilfe eines Integrin-Rezeptors ein Signal in die Zelle senden. Dadurch ändern sich die mechanischen Kräfte. Sie werden über das Actin-Zytoskelett übertragen. Diese Kräfte nimmt das yes-assoziierte Protein (YAP) wahr. Dementsprechend schaltet es spezifische Gene an oder aus. Durch dieses Signal wird die Entwicklung der Vorläuferzelle beeinflusst. Entweder entsteht eine endokrine, hormontragende Zelle oder nicht. “Besonders spannend ist für uns, dass unsere Daten eine Frage beantworten, die unser Forschungsfeld seit Jahrzehnten umtreibt“, begründet Henrik Semb. „Wie reifen manche Vorläufer zu Gerüstzellen, während andere durch Aktivierung des sogenannten Notch-Signalwegs zu endokrinen Zellen werden.“ Unter Notch-Signalweg wird ein weit verbreiteter und stark konservierter Signaltransduktionsweg verstanden. Dadurch können Zellen auf äußere Signale reagieren. Notch ist dabei der Name des Rezeptors.
Somit konnten die Wissenschaftler zeigen, dass die Steuerung des Notch-Signalwegs nicht zufällig erfolgt. Sondern durch den Kontakt der Vorläuferzelle mit der extrazellulären Matrix und den mechanosensitiven Gen-Regulator YAP vermittelt wird.
Hoffnung für Typ-1-Diabetes-Patienten
„Wir können jetzt zahlreiche Substanzen aus bisherigen Protokollen zur Herstellung von Pankreaszellen beiseitelassen, bei denen nicht klar war, wie genau sie auf die Zellen wirken. Stattdessen setzen wir nun Moleküle ein, bei denen wir genau wissen, über welche spezifischen Komponenten des neu identifizierten Signalweges sie wirken“, erklärt Henrik Semb. „So können wir diesen Prozess im Labor nachbauen und versuchen, Insulin produzierende Betazellen nun kosteneffektiv und zuverlässig aus menschlichen Stammzellen herzustellen. Langfristig möchten wir so Zellen ersetzen, die durch Krankheiten wie Typ-1-Diabetes verloren gegangen sind.“
Prof. Dr. Henrik Semb über seine Arbeit:
Das Foto zeigt Einzelzell-Untersuchung von Pankreas-Vorläuferzellen, die aus Stammzellen erzeugt wurden: Durch Aufbringen auf Fibronektin geraten sie unter Spannung und werden sich künftig zu Gerüstzellen weiterentwickeln. © DanStem
