Ons immuunsysteem zorgt ervoor dat besmettingen met een virus eigenlijk vanzelf overgaan. Maar waarom het immuunsysteem bij een besmetting met corona wel onder hoge druk werkt, maar er slaagt niet in slaagt het virus onder controle te krijgen, was tot dusver een raadsel. (IO schreef al eerder hierover.) Onderzoekers van het Berliner Charité en het Max-Delbrück-Centrum van de Helmholtz-Gemeinschaft (MDC) hebben dat nu opgelost.
Zij kwamen erachter hoe een afweermechanisme van het immuunsysteem SARS-CoV-2 in feite helpt om steeds meer slijmvliescellen van het lichaam te kapen en zich daar te vermenigvuldigen. “Dit kan een deel van de verklaring zijn waarom bij sommige mensen het immuunsysteem moeite heeft om de infectie te reguleren, of zelfs te verslaan,” zegt Dr. Julian Heuberger, verbonden aan het Charité. Hij is hoofdauteur van de studie die werd gepubliceerd in het tijdschrift EMBO Molecular Medicine.
Normaal gesproken bestrijdt een zeer effectief afweerprogramma indringers in het menselijk lichaam. Dit is gebaseerd op de interactie van verschillende immuuncellen. De T-cellen spelen een belangrijke rol in dit proces. Zij vernietigen de geïnfecteerde cellen wanneer zij in het organisme op virussen stuiten. Zij scheiden ook de boodschapperstof interferon-gamma (IFN-γ) af. Deze stof bestrijdt besmettelijke ziektekiemen. Maar het roept ook andere immuuncellen te hulp.
Beschermingsmechanisme
Het team van Dr. Heuberger is er nu in geslaagd aan te tonen hoe SARS-CoV-2 dit beschermingsmechanisme kan omkeren. De reden: naast de immuuncellen reageren ook de slijmvliescellen (epitheelcellen) van het lichaam op IFN-γ door meer ACE2-receptoren te vormen. Deze ACE2 receptoren zijn de plekken waar SARS-CoV-2 zich aan hecht om de cellen binnen te dringen. Als een cel eenmaal geïnfecteerd is, vormt hij op zijn beurt meer ACE2, waardoor het virus kan binnendringen. Dus zowel de IFN-γ respons van de epitheelcellen als het virus zelf veroorzaken een verhoogde SARS-CoV-2 infectie.
Mensen die besmet zijn met SARS-CoV-2 vertonen soms ontsteking van het maag-darmkanaal, waarbij de maag, dunne darm en dikke darm betrokken zijn. Dr. Heuberger heeft organoïden van de menselijke dikke darm gekweekt om de immuuncascade in de darmcellen te observeren. De darmorganoïden – een soort mini-orgaantjes in een petrischaaltje – zijn gebaseerd op cellen afkomstig van darmbiopsies die in driedimensionale eenheden groeien. Zij bootsen de fysiologie van de slijmvliescellen van het menselijk darmkanaal na.
“Deze dikke darm-organoïden zijn een zeer nuttig instrument,” benadrukt Dr. Heuberger. “We kunnen ze gebruiken om het complexe samenspel te onderzoeken van verschillende signaalwegen die de celdifferentiatie controleren van stamcellen tot gespecialiseerde epitheelcellen.”
Sterke respons balanceren
Uit het onderzoek kwam vast te staan dat de immuunrespons en de mucosale celrespons op de infectie, de weg vrij maken voor SARS-CoV-2. “Wij gaan ervan uit dat een sterke immuunrespons de gevoeligheid van de slijmvliescellen voor SARS-CoV-2 kan verhogen,” zegt het hoofd van de studie, Dr. Sigal. Onder welke omstandigheden dit werkelijk gebeurt, moet echter in klinische proeven verder worden onderzocht. Dit kan leiden tot een nieuwe aanpak van ernstige besmettingen met corona, zegt Dr. Heuberger. “Een mogelijke strategie zou kunnen zijn om die sterke respons te balanceren met geneesmiddelen. Dit zou echter eerst een zeer gedetailleerde analyse vereisen van de mechanismen die aan deze respons ten grondslag liggen.¨
Foto: Na behandeling met interferon-gamma lokaliseren de kernen (blauw) van de epitheelcellen (groen) zich aan de basale (buitenste) rand van de organoïden. Dit gaat gepaard met een verhoogde productie van de receptor ACE2, die SARS-CoV-2 gebruikt als toegangspoort tot de cellen.
