Te actieve immuuncellen zijn vaak de oorzaak van longschade bij ziekten zoals Covid-19. Onderzoekers van de Technische Universiteit München (TUM) hebben een RNA-middel ontwikkeld voor een longspray die de activiteit van deze cellen, bekend als macrofagen, afremt. Een nieuw, op suiker gebaseerd transportmechanisme is bijzonder effectief gebleken, schrijft de universiteit in een persbericht.
- Een nieuw actief RNA-ingrediënt vertraagt de activiteit van immuuncellen achter longschade, de zogenaamde macrofagen.
- Toen het geneesmiddel als spray werd toegediend, namen macrofagen het actieve ingrediënt aanzienlijk beter op dan zonder suikermoleculen.
- Studies om de veiligheid van het geneesmiddel aan te tonen zijn aan de gang en de eerste klinische tests bij mensen zijn gepland voor 2024.
Het team onder leiding van Stefan Engelhardt, hoogleraar farmacologie en toxicologie, heeft een op RNA gebaseerd actief bestanddeel genaamd RCS-21 ontwikkeld om ernstige longontsteking en fibrose, d.w.z. littekenvorming van het longweefsel, te voorkomen, bijvoorbeeld bij SARS-CoV2-infecties.
In de cel stopt RCS-21 de activiteit van de molecule microRNA 21. Dit nucleïnezuur, dat door Engelhard Engelhard is ontwikkeld, is niet actief in de cel. Dit nucleïnezuur, waar Engelhardt en zijn team al lange tijd onderzoek naar doen, is een van de triggers voor de overmatige activiteit van macrofagen bij ernstige longinfecties.
Geneesmiddel bindt zich aan suikerreceptoren
In het wetenschappelijke tijdschrift “Nature Communications” beschrijft het team nu hoe de werkzame stof RCS-21 bijzonder effectief via een inhalator bij zijn doelwit wordt afgeleverd. Hiervoor maakten de onderzoekers gebruik van een speciale eigenschap van macrofagen. Deze aasetercellen zijn ook in grote aantallen aanwezig in de gezonde long. Daar voeren ze de essentiële taak uit om bacteriën en schimmelsporen zo snel mogelijk te vernietigen. De macrofagen identificeren hun doelwitten onder andere op basis van complexe suikermoleculen op het oppervlak van de indringers. “We hebben in ééncellige analyses vastgesteld dat de corresponderende suikerreceptoren enerzijds tot de meest voorkomende receptoren op macrofagen behoren,” zegt Stefan Engelhardt. “Aan de andere kant zijn de receptoren in zekere zin een uniek kenmerk van macrofagen – ze komen bijna nergens anders voor.”
Daarom koppelde het team zijn werkzame stof aan een suikermolecuul, of preciezer: aan trimannose. Deze aanpak was tot nu toe alleen gevolgd met chemisch minder complexe actieve ingrediënten. Studies met muizen leverden duidelijke resultaten op. “Wanneer het geneesmiddel als spray werd toegediend, namen macrofagen het werkzame bestanddeel aanzienlijk beter op dan zonder suikermoleculen. Andere celtypen daarentegen sloten de moleculen zelfs volledig uit,” zegt Christina Beck, eerste auteur van het artikel samen met Deepak Ramanujam.
Werkzame stof succesvol getest
In experimenten met muizen zorgde RCS-21 ervoor dat microRNA 21 met meer dan de helft werd verminderd in vergelijking met controledieren. Fibrose en ontsteking werden ook aanzienlijk verminderd na behandeling. Verhoogde microRNA-21 activiteit werd ook gestopt door behandeling met RCS-21 in monsters van menselijk longweefsel geïnfecteerd met het SARS-CoV-2 coronavirus in het laboratorium.
Gefinancierd door het Federale Ministerie van Onderwijs en Onderzoek
Studies om de veiligheid van het geneesmiddel aan te tonen zijn nu gaande, en de eerste klinische tests op mensen zijn gepland voor 2024. De verantwoordelijkheid ligt bij RNATICS, een spin-off van de TUM. In 2021 ontving de start-up ongeveer 7 miljoen euro financiering van het Duitse Federale Ministerie van Onderwijs en Onderzoek (BMBF) om de ontwikkeling van het medicijn te ondersteunen.
RNATICS mede-oprichter Stefan Engelhardt ziet een groot potentieel in de mannose technologie: “We hebben kunnen aantonen dat op nucleïnezuur gebaseerde werkzame stoffen zeer gericht kunnen worden gebruikt, in ieder geval in de longen. Deze technologie opent een breed veld voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen op basis van RNA. Ik verwacht dat er de komende jaren veel gaat gebeuren op dit gebied.”
