Het zoeken naar geschikte werkzame stoffen voor geneesmiddelen en vaccins is over het algemeen moeizaam en vaak zelfs tevergeefs. Wetenschappers die op zoek zijn naar vaccins en geneesmiddelen voor de behandeling van Covid-19 kunnen daarvoor nu gebruik maken van een nieuwe bibliotheek met een grote verzameling moleculen.
In het Helmholtz-Zentrum Berlin für Materialien und Energie (HZB) hebben wetenschappers een verzameling opgebouwd van 1.103 organische moleculen. Deze zouden gebruikt kunnen worden als bouwstenen voor nieuwe geneesmiddelen. En niet alleen tegen Covid-19. De bibliotheek is wereldwijd beschikbaar voor onderzoekers.
Zoeken naar de juiste sleutel voor het slot
De medicijnen moeten normaal gesproken zich aan de eiwitten in het organisme hechten om effectief te zijn. Dat luistert heel nauw. het is het zoeken naar de juiste sleutel voor een slot.
Het team van de afdeling macro-moleculaire cristallografie (MX) van HZB onder leiding van Dr. Manfred Weiss en de Drug Design Group onder leiding van Prof. Dr. Gerhard Klebe van de Universiteit van Marburg werken al jaren aan de bouw van zogenaamde fragmentarische bibliotheken.
Deze bibliotheken bestaan uit kleine organische moleculen (fragmenten), “waarmee de functioneel belangrijke holle ruimtes en uithollingen aan het oppervlak van eiwitten in kaart gebracht kunnen worden,” leggen de wetenschappers uit. “Hiervoor worden eiwitkristallen verzadigd met de fragmenten en vervolgens geanalyseerd met sterk röntgenlicht. Dit maakt het mogelijk om 3D structurele informatie te bepalen met atomaire resolutie. Dit stelt ons onder andere in staat om uit te vinden hoe goed een bepaald molecuulfragment aanhecht aan het doeleiwit.
Succesvolle eerste test
Het MX-team heeft nu het ontwerp van zo’n “F2X Universal” bibliotheek van 1103 verschillende stoffen gepubliceerd. “Uit deze bibliotheek werd een representatieve selectie van 96 verbindingen gehaald, bekend als het F2X Entry Screen,” vertellen de onderzoekers.
“Deze selectie is nu met succes getest in de loop van deze publicatie door het MX-team van HZB bij de röntgenbron MAX IV in Lund, Zweden en bij BESSY II”. In deze studie hebben de HZB- en MAX IV-teams de efficiëntie van de F2X-invoerbibliotheek geverifieerd door de doelenzymen endothiapepsine en het Aar2/Rnase-H-complex te screenen. Nu zijn de onderzoekers van het MX-team van plan om de complete bibliotheek te gaan gebruiken.
Foto: Voor de studie werd het enzym endothiapepsine (grijs) in contact gebracht met moleculen uit de fragmentarische bibliotheek. De analyses laten nu zien dat tal van stoffen (blauwe en oranje moleculen) aan het enzym kleven en elke gevonden stof is een potentieel startpunt voor de ontwikkeling van grotere moleculen. © J. Wollenhaupt/HZB
