Twee broers uit het Brabantse Beek en Donk waren 29 en 31 jaar oud toen Corona hen hard raakte. Ze waren bij de eerste piek van de pandemie in Nederland het bewijs dat COVID-19 niet alleen ouderen trof. De broers kwamen op de intensive care terecht, waar ze kunstmatig in coma werden gehouden. De oudste wist het uiteindelijk te overleven, de jongste niet.
De schrijnende gebeurtenissen vormden het begin van een zoektocht van artsen en genetici van het Radboudumc naar genetische factoren in de afweer van een mens. Hun onderzoek maakt duidelijk dat TLR7 – Toll-like receptor 7 – een essentiële rol speelt in het ziekteproces. Een vondst met mogelijk grote gevolgen, waarmee Radboudumc gisteren naar buiten kwam in een publicatie in JAMA.
In de golf COVID-19 patiënten die de eerste helft van 2020 de Nederlandse ziekenhuizen overspoelde, zag een attente arts van de afdeling klinische genetica van het MUMC+ iets opmerkelijks, dat de start zou worden van belangrijk wetenschappelijk onderzoek bij het Radboudumc. Twee jonge broers binnen dezelfde familie die ernstig ziek werden door het SARS-CoV-2 virus en op de IC aan de beademing moesten. Een van hen overleed aan de gevolgen van de infectie, de ander herstelde. Opmerkelijk, omdat vooral ouderen werden getroffen door het virus en het in dit geval om twee broers onder de 35 jaar uit hetzelfde gezin ging.
Genetische factoren
“In zo’n geval vraag je je meteen af of er ook genetische factoren meespelen”, zegt geneticus Alexander Hoischen. “Ziek worden door een infectie is altijd een samenspel tussen – in dit geval – het virus en de afweer van de mens. Dat twee broers uit hetzelfde gezin zo ernstig ziek worden, kán toeval zijn. Maar het is ook mogelijk dat bij hen een aangeboren afwijking in de afweer een belangrijke rol heeft gespeeld. Dat laatste zijn we gaan onderzoeken met ons multidisciplinaire team in het Radboudumc.”
Eén X-chromosoom
Van beide broers worden alle genen met een functie (het exoom) in kaart gebracht. Vervolgens wordt naar een mogelijke oorzaak gezocht. Cas van der Made, arts in opleiding bij de afdeling Interne Geneeskunde: “Daarbij hebben we vooral gekeken naar genen die een rol spelen in het immuunsysteem. We weten dat veel van dit soort belangrijke genen op het X-chromosoom liggen. Vrouwen hebben twee X-chromosomen, mannen hebben naast het X- ook een Y-chromosoom. Mannen hebben dus maar één exemplaar van de genen op het X-chromosoom. Is daar iets mee mis, dan is er geen tweede gen dat die rol kan overnemen zoals bij vrouwen.”
“Het lijkt erop alsof het virus dus gewoon zijn gang kan gaan omdat het immuunsysteem geen bericht krijgt dat het virus is binnengedrongen.”
Alexander Hoischen
Bij dat onderzoek kwam al snel het gen in beeld dat codeert voor de Toll-like receptor 7, kortweg TLR7. Er zijn meerdere TLR-genen, maar ze hebben met elkaar gemeen dat ze een belangrijke rol spelen in het herkennen van ziekteverwekkers en het activeren van het aangeboren afweersysteem. Hoischen: “In de genetische code van dat TLR7 ontbraken enkele letters. Daardoor kon de code niet goed worden afgelezen en werd er ook vrijwel geen TLR7 gemaakt. De functie van TLR7 is tot nu toe nooit in verband gebracht met een aangeboren afweerstoornis. Maar ineens zien we nu dat TLR7 kennelijk essentieel is om dit coronavirus te identificeren. Het lijkt erop alsof het virus dus gewoon zijn gang kan gaan omdat het immuunsysteem geen bericht krijgt dat het virus is binnengedrongen. Omdat TLR7, dat de indringer moet identificeren en vervolgens de afweer activeert, niet of nauwelijks aanwezig is. Dat zou wel eens de reden van het ernstige ziekteverloop kunnen zijn.”
Extra bevestiging
Geheel onverwacht krijgen de artsen en onderzoekers in het Radboudumc opnieuw te maken met twee ernstig zieke broers met COVID-19. Dit keer zijn de twee nog jonger: 21 en 23 jaar. Allebei moeten ze ook op de IC aan de beademing. “Dan ligt de vraag naar de rol van de genen nog sterker voor de hand”, zegt Hoischen. “We voerden hetzelfde onderzoek ook bij deze twee broers uit, wederom via de unieke ‘snelle-exoom’ diagnostiekroute. Ditmaal zagen we in het TRL7 gen geen deletie, geen verlies van letters, maar een enkele schrijffout. Het effect is hetzelfde, want ook deze broers maken evenmin voldoende werkzaam TLR7 aan. Ineens hadden we vier jonge mensen met een defect in hetzelfde gen die allemaal ernstig ziek waren geworden door het SARS-CoV-2 virus.”
Essentiële rol in de afweer
Van der Made en collega’s hebben uitgezocht hoe het mechanisme verder in elkaar zit. “Eenmaal geactiveerd, zorgt TLR7 voor de productie van zogenoemde interferonen, signaaleiwitten die essentieel zijn in de afweer tegen virusinfecties”, zegt van der Made. “Deze afweerrespons is misschien wel des te belangrijker in de bestrijding van het SARS-CoV-2 virus, omdat we uit de literatuur weten dat dit virus trucjes heeft om de productie van interferonen door afweercellen te verminderen. Bij het nabootsen van een infectie met het coronavirus zien we dat de afweercellen van de patiënten zonder goed functionerend TLR7 nauwelijks reageren en dat er vrijwel geen extra interferonen worden aangemaakt. Deze proeven maken duidelijk dat het virus vrij spel lijkt te hebben bij mensen zonder goed functionerend TLR7 omdat het niet herkend wordt.”
Consequenties voor de behandeling
“Door de ernstige ziekte bij twee broers in twee families, waaraan een van de jongemannen is overleden, zijn we op het spoor van deze aandoening gekomen”, zegt Hoischen. “Het lijkt een hele specifieke afwijking, een immunodeficiëntie, die vooral samenhangt met dit coronavirus. Geen van de vier mannen heeft eerder last gehad met de afweer of immuniteit. Het is voor het eerst dat we een ziektebeeld zo sterk kunnen verbinden met deze TLR7.”
“Deze ontdekking geeft ons niet alleen meer inzicht in de fundamentele werking van het immuunsysteem, maar kan mogelijk ook belangrijke consequenties hebben voor de behandeling van ernstig zieke COVID-19 patiënten”, zegt Frank van de Veerdonk, immunoloog en infectioloog. “Het stofje interferon kan gegeven worden als therapie. Momenteel wordt uitgezocht of het geven van interferon bij COVID-19 inderdaad kan helpen.”
Als je dit artikel leuk vindt, lees dan ook:
