World Economic Forum (WEF) vroeg een groep internationale technologiedeskundigen om de Top 10 Opkomende Technologieën van dit jaar te bepalen. Op basis van nominaties van andere deskundigen over de hele wereld, werden tientallen voorstellen aan een reeks criteria onderworpen. Gaan de voorgestelde technologieën de samenleving vooruit helpen? Kunnen ze voor een structurele omslag zorgen? Is er nog verdere groei van te verwachten? “Technologieën die vandaag in opkomst zijn, bepalen de wereld van morgen en verder – met gevolgen voor de economie en de maatschappij in het algemeen”, zegt Mariette DiChristina, hoofdredacteur van Scientific American, en voorzitter van de WEF-stuurgroep voor Opkomende Technologieën. Omdat ook Innovation Origins constant op zoek is naar de bron van innovatie presenteren we in een 10-delige serie de door WEF geselecteerde kansrijke technologieën. Vandaag deel 4: Ongestructureerde eiwitten als geneesmiddel
Na publicatie van deel 10 is de hele serie hier te vinden.
Wetenschappers hebben een bepaalde klasse van eiwitten geïdentificeerd die ziekten van kanker tot neurodegeneratieve ziekten veroorzaken. Deze “intrinsiek ongestructureerde eiwitten” (intrinsically disordered proteins, IDP’s) zagen er anders uit dan de eiwitten met stabielere structuren die meer bekend waren in de cellen. IDP’s zijn shape-shifters, die zichtbaar worden als samenspel van componenten die voortdurend van configuratie veranderden. Door deze losse structuur kunnen de IDP’s op kritieke momenten een grote verscheidenheid aan moleculen samenbrengen, zoals tijdens de reactie van een cel op stress. Minder flexibele eiwitten hebben meestal een beperkter aantal bindingspartners. Wanneer IDP’s niet goed functioneren, kan de ziekte het gevolg zijn.
Niet behandelbaar
Medische onderzoekers zijn nog niet in staat geweest om behandelingen te ontwikkelen om defecte IDP’s te elimineren of te reguleren. Velen zijn zelfs “niet behandelbaar” genoemd, stellen de WEF-onderzoekers vast. Dat komt omdat de meeste geneesmiddelen die nu in gebruik zijn, stabiele structuren nodig hebben om zich te kunnen richten en IDP’s blijven niet lang genoeg op hun plaats. Bekende ongeordende eiwitten die kunnen bijdragen aan kanker – waaronder c-Myc, p53 en K-RAS – zijn ongrijpbaar gebleken. Dit beeld begint echter te veranderen, zeggen de WEF-onderzoekers.
Wetenschappers gebruiken rigoureuze combinaties van biofysica, rekenkracht en een beter begrip van de manier waarop IDP’s functioneren om verbindingen te identificeren die deze eiwitten kunnen afremmen, en sommige zijn naar voren gekomen als veelbelovende kandidaat-geneesmiddelen. In 2017 toonden onderzoekers in Frankrijk en Spanje aan dat het mogelijk is om te mikken op de veranderlijke “fuzzy” interface van een IDP en deze daadwerkelijk te raken. Ze toonden aan dat een door de Food and Drug Administration goedgekeurd geneesmiddel genaamd trifluoperazine (gebruikt voor de behandeling van psychotische stoornissen en angsten) een remmende werking heeft op NUPR1, een gestoord eiwit dat betrokken is bij een vorm van pancreaskanker. Grootschalige screeningtests om duizenden kandidaat-geneesmiddelen te evalueren op hun therapeutisch potentieel beginnen resultaat op te leveren. Bijkomende moleculen zijn geïdentificeerd die werken op IDP’s, zoals bèta-amyloïde, betrokken bij ziekten zoals Alzheimer.
Druppels
Deze lijst zal nog wel blijven groeien, vooral omdat de rol die IDP’s spelen in cruciale celonderdelen die bekend staan als membraanloze organellen, duidelijker wordt. Deze organellen, die vaak druppels of condensaten worden genoemd, brengen vitale celmoleculen – zoals eiwitten en RNA – op bepaalde momenten dicht bij elkaar, terwijl ze anderen uit elkaar houden. De nabijheid maakt het mogelijk om bepaalde reacties gemakkelijker te laten plaatsvinden; scheiding voorkomt verschillende reacties. Wetenschappers hebben krachtige nieuwe moleculaire manipulatie-instrumenten ontworpen, zoals Corelets en CasDrop, waarmee onderzoekers kunnen controleren hoe deze druppels zich vormen. Met behulp van deze en andere hulpmiddelen hebben onderzoekers ontdekt dat IDP’s kunnen helpen bij de controle van druppelassemblage, -functie en -demontage.
Deze ontdekking is belangrijk omdat IDP’s tijdens de druppelvorming met diverse partners in wisselwerking staan en soms zelfs voor een paar ogenblikken nieuwe bondgenootschappen vormen. Het kan gemakkelijker zijn om een geneesmiddel te vinden dat zich aan die tijdelijke vormen bindt dan het is om samenstellingen te vinden die IDP’s in hun andere gedaanten kunnen raken. Onderzoekers over de hele wereld zijn bezig om deze druppel-gerelateerde mechanica aan het licht te brengen.
Het behandelen van niet-behandelbare ziekten
De industrie zet ook in op het therapeutisch potentieel van IDP’s. Biotechnologiebedrijf IDP Pharma ontwikkelt een soort eiwitremmer voor de behandeling van meervoudig myeloom en longkanker met kleine cellen. Graffinity Pharmaceuticals, nu onderdeel van NovAliX, heeft kleine moleculen geïdentificeerd om het ongestructureerde eiwit tau, dat betrokken is bij de pathologie van Alzheimer, te bestrijden. Cantabio Pharmaceuticals is op jacht naar kleine moleculen om IDP’s die betrokken zijn bij neurodegeneratie te stabiliseren. En een nieuw bedrijf, Dewpoint Therapeutics, onderzoekt het idee dat druppeltjes en hun ongeordende componenten, vanwege de manier waarop ze moleculen samenbrengen voor verbeterde reacties, gebruikt kunnen worden als doelwit voor geneesmiddelen. Het is steeds waarschijnlijker dat in de komende drie tot vijf jaar deze eens “onbehandelbare” eiwitten in het vizier van de farmacie zullen komen.
(Het Top 10 Emerging Technologies rapport van het WEF vormde de basis voor dit artikel)
