Iedereen die te maken heeft gehad met ontstekingsziekten weet hoe moeilijk het is om geschikte therapievormen te vinden. Genezende behandelingen zijn echter nog steeds niet mogelijk voor atherosclerose, Alzheimer of AIDS. Daarom is er hoop in het onderzoek.

Multifunctioneel eiwit

De wetenschappers rond Dr. Changjung Yin, professor Andreas Habenicht en professor Christian Weber van het Instituut voor Profylaxe en Epidemiologie van Circulatieziekten (IPEK) van de LMU Clinic hebben in samenwerking met het Leibniz Institute for Natural Product Research and Infection Biology in Jena en andere partners een veelbelovende aanpak voor nieuwe therapieën vastgesteld. Zij ontdekten dat het apolipoproteïne E, kortweg ApoE, een multifunctioneel eiwit, een beslissende rol speelt. Het werkt als een regulator in de vetstofwisseling. Er zijn ook tal van andere eigenschappen beschreven. Het interessante is dat het eiwit geassocieerd wordt met atherosclerose, Alzheimer en AIDS.

Directe invloed op ontstekingen

Het onderzoek van de wetenschappers toonde aan dat ApoE werkt als een belangrijke molecule en regulator. Zo komt hij tussenbeide in een centrale signalisatiecascade van de inenting. Het resultaat: het heeft een directe invloed op ontstekingen.

De wetenschappers voerden een behandeling uit met een werkzame stof die begint bij deze cascade. Dit stelde hen in staat om atherosclerose en ontstekingsprocessen in de hersenen te remmen. Daarmee ontcijferen de onderzoekers onverwacht een gemeenschappelijke functie van ApoE bij verschillende ziekten. Dit zou een nieuw uitgangspunt kunnen zijn voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor deze ziekten.

Breed spectrum

De onderzoeksresultaten zijn zo interessant omdat de functies van ApoE tot nu toe grotendeels onbekend waren. Er zijn drie verschillende varianten van het multifunctionele eiwit zoals het in het menselijk lichaam werkt. Sinds het begin van de jaren negentig is bekend dat de variant ApoE4 verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van een bepaalde vorm van Alzheimerdementie. “Veel Alzheimer onderzoekers beschouwen ApoE daarom als schadelijk. Met betrekking tot hart- en vaatziekten lijkt ApoE echter een positief effect te hebben: Muizen die niet in staat zijn om dit eiwit te produceren omdat het overeenkomstige gen is uitgeschakeld (“knock-out”) tonen verhoogde bloedlipide niveaus en ernstige atherosclerose,” zei Yin.

Alzheimer

Het is ook bekend dat inflammatoire processen in de hersenen verantwoordelijk zijn voor Alzheimer. De onderzoekers onderzochten daarom hoe ApoE-deficiëntie de hersenen beïnvloedt. In een belangrijke structuur – de choroid plexus – vonden ze pathologische vetafzettingen bij zieke patiënten en geen of weinig afzettingen bij gezonde patiënten.

Het plexus choroidus is een centrale aderplexus in de hersenen. Het zorgt voor de vorming van de bloed-hersenbarrière en de hersenstofwisseling. Het is ook verantwoordelijk voor de immigratie van immuuncellen in de hersenen. Het is daarom een belangrijke interface tussen het immuunsysteem, het cardiovasculaire systeem en de hersenen. “Deze vetophopingen zijn een volledig nieuw klinisch beeld dat voorheen volledig onbekend was,” zegt Yin. “Hoe meer uitgesprokener deze afzettingen zijn, hoe vroeger en meer uitgesproken de patiënten dementie ontwikkelden”.

Verschillende processen als gevolg van vetafzetting

De onderzoekers hebben aangetoond dat vetophopingen ontstekingsprocessen in gang zetten. Die activeren het complementsysteem. Het is een signaalcascade van het immuunsysteem waarbij bijna 30 eiwitten betrokken zijn. Deze activering kan alle Apo-varianten in het menselijk lichaam verzwakken door de vorming van het C1q eiwit. De onderzoekers identificeerden ApoE dus als bindende partner van C1q, een directe en centrale regelaar van deze signaleringscascade.

“We hebben het resulterende C1q-ApoE-complex gedetecteerd op locaties zo divers als de choroid plexus, de typische plaques van Alzheimer in de hersenen en in atherosclerotische slagaders van het hart, de slagaders die de hersenen van bloed en de aorta voorzien. Het aantal complexen hangt samen met de mate van dementie bij Alzheimerpatiënten en met de ernst van atherosclerose,” legt Yin uit.

Verdere activeringstrajecten

Er zijn echter nog twee andere activeringstrajecten voor het complementsysteem. Die kunnen zonder C1q. De wetenschappers kozen dit eiwit echter niet als mogelijke doelstructuur. In plaats daarvan kozen ze voor een bepaalde factor, die een centraal onderdeel is van alle drie de activeringstrajecten.
“In feite zijn we erin geslaagd om deze factor te remmen met behulp van kleine interfererende RNA, siRNA voor kort,” zei Yin. “Op deze manier waren we in staat om ontstekingsreacties in de hersenen en ook atherosclerose bij muizen sterk te verminderen. Het kan zijn dat we in staat zijn geweest om een langverwacht gezamenlijk werkingsmechanisme van ApoE te ontdekken in verschillende ontstekingsziekten die tot nu toe moeilijk te behandelen zijn geweest”.
De wetenschappelijke werkzaamheden zullen worden voortgezet in het DFG Collaborative Research Centre 1123 en de Excellence Cluster SyNergy.

Foto: Pexels