Het coronavirus SARS-CoV-2 stelt wetenschappers over de heel wereld nog steeds voor raadsels. Het enige dat vast staat, is dat de ziekteverwekkers zich in menselijke cellen met een enorme snelheid vermenigvuldigen. Dit gebeurt wanneer het virus zijn genetisch materiaal, dat bestaat uit een lange RNA-streng, vermenigvuldigt met een virale ‘kopieermachine’; de zogenaamde polymerase.
Onderzoekers onder leiding van Patrick Cramer van het Max Planck Instituut voor Biofysische Chemie in Göttingen hebben nu een grote stap voorwaarts gezet in het onderzoek naar het virus. Ze hebben de ruimtelijke structuur van de coronapolymerase gedecodeerd. Met deze informatie kunnen ze nu verder onderzoeken hoe antivirale stoffen – zoals Remdesivir – werken, die de polymerase blokkeren, leggen de onderzoekers uit. Daarnaast kunnen zo wellicht ook nieuwe geneesmiddelen gevonden worden.
Genoom coronavirus is bijzonder lang
“Het meest verrassende was dat de structuur van de ‘kopieermachine’ anders was dan alle andere polymerasestructuren,” aldus Hauke Hillen, lid van de onderzoeksgroep.
Hoewel de coronapolymerase zich op dezelfde manier aan RNA bindt als andere soorten virussen, heeft het “een ander element waarmee het zich aan RNA vastklampt totdat dit het genetisch materiaal heeft gekopieerd. Dit is vooral belangrijk voor het coronavirus, omdat zijn genoom uit ongeveer 30.000 bouwstenen bestaat en dus bijzonder lang is. “Dat kopiëren is een gigantisch werk.”
Optimaliseren van oude werkzame stoffen
Op basis van de kennis over hoe het coronaviruspolymerase atoom voor atoom wordt opgebouwd, willen de onderzoekers nu nader onderzoeken hoe antivirale stoffen de proliferatie van coronavirussen tegenhouden. “Veel hoop is gevestigd op Remdesivir, dat de coronapolymerase direct blokkeert,” zei Cramer. “De polymerasestructuur zou het mogelijk kunnen maken om bestaande stoffen zoals Remdesivir te optimaliseren en de werking te verbeteren. Maar we willen ook op zoek gaan naar nieuwe stoffen die de virale polymerase kunnen stoppen.”
Het team geeft echter toe dat de weg naar de driedimensionale structuur van de corona polymerase moeizaam was. “Eerst moesten we de polymerase reconstrueren uit drie gezuiverde proteïnen in de reageerbuis. Na enkele optimalisaties was het eindelijk functioneel”, legt Goran Kokic uit. “Het was de enige manier waarop we konden bestuderen hoe het werkte.” Om de activiteit van de polymerase te bepalen, had de wetenschapper een speciale test ontwikkeld.
Echter, het onderzoeken van de monsters onder een elektronenmicroscoop met een vergroting van meer dan 100.000 keer, leidde naar een doodlopende weg. “Hoewel we tien dagen en nachten lang de klok rond foto’s hebben genomen, konden we geen gedetailleerd inzicht krijgen in de structuur”, herinnert zich Christian Dienemann, de elektronenmicroscopie-expert van het team.
‘Vreemd’ monster bracht doorbraak
Eén monster zag er echter anders uit. “Het was op de een of andere manier vreemd”. Daarom wilden de onderzoekers het in eerste instantie weggooien. “Gelukkig hebben we dat niet gedaan, zegt Dimitry Tegunov, de gegevensverwerkingsexpert van de groep. “Dit monster bracht ons nou precies die hoge kwaliteit van gegevens die we zo hard nodig hadden.”
In de volgende stap willen de onderzoekers van Göttingen nu op zoek gaan naar punten die het virus kwetsbaar maken voor aanvallen. “We hebben ook onze zinnen gezet op de zogenaamde helperfactoren, die het virale RNA zodanig veranderen dat het niet kan worden afgebroken door het menselijke immuunsysteem,” zegt Cramer. “En natuurlijk, als structurele biologen, hopen we verdere aanvalspunten in het virus te vinden die nieuwe therapeutische strategieën zullen openen op de middellange termijn.”
Cramer en zijn team hebben de resultaten van hun onderzoek al op het internet gepubliceerd, zodat ze “ze onmiddellijk kunnen delen met de internationale onderzoeksgemeenschap. Want de zaken moeten bijzonder snel gaan nu we midden in een pandemie zitten.”
Titelfoto: De polymerase van het nieuwe coronavirus SARS-CoV-2 vermenigvuldigt het genetisch materiaal (blauw en rood) van de ziekteverwekker. © Lucas Farnung, Christian Dienemann, Hauke Hillen / Max Planck Instituut voor Biofysische Chemie
Als je dit artikel leuk vindt, lees dan ook:
