AI-gestuurde aanpak identificeert nieuwe doelwitten voor ontdekking van medicijnen

By Team IO

Onderzoekers hebben een AI-gestuurde methode ontwikkeld om nieuwe doelwitten te identificeren voor menselijke ziekten, waaronder neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer. Het team, onder leiding van de Universiteit van Cambridge, presenteerde een aanpak om therapeutische doelwitten te identificeren voor menselijke ziekten die geassocieerd worden met eiwitfasescheiding. Dit recent ontdekte fenomeen is aanwezig in cellen en stuurt verschillende belangrijke biologische functies aan.

Fasescheiding van eiwitten op de verkeerde plaats of op het verkeerde moment kan belangrijke cellulaire functies verstoren of aggregaten van moleculen creëren die in verband worden gebracht met neurodegeneratieve ziekten. Er wordt aangenomen dat slecht gevormde cellulaire condensaten kunnen bijdragen aan kanker en het verouderingsproces kunnen helpen verklaren.

Nieuwe mogelijkheden voor ontdekking van medicijnen

De onderzoekers van Cambridge werkten samen met het op generatieve kunstmatige intelligentie (AI) gebaseerde bedrijf Insilico Medicine. Ze ontwikkelden een methode voor het ontdekken van geneesmiddelen bij ziekten die worden veroorzaakt door ontregeling van het fasescheidingsproces van eiwitten. Het team ontdekte dat ze ziektekenmerken in cellen konden nabootsen door het gedrag van deze doelwitten te controleren.

“De ontdekking van eiwitfasescheiding opent nieuwe mogelijkheden voor het ontdekken van medicijnen,” zei professor Michele Vendruscolo van Cambridge’s Yusuf Hamied Department of Chemistry, die het onderzoek leidde. “Het is echter onduidelijk welke eiwitten dit proces ondergaan en de beste doelen vormen voor effectieve farmacologische interventies.”

De ontwikkeling van kankermedicijn AOH1996: Twee decennia van voorbereiding

Een mogelijk baanbrekend kankermedicijn, AOH1996, ondergaat momenteel fase I klinische tests. Het medicijn, ontwikkeld door City of Hope, verstoort de DNA-replicatie in kankercellen en vernietigt vaste tumoren zonder toxische effecten op normale cellen.

AI-tools aan het werk

In het onderzoek combineerden onderzoekers Insilico’s eigen target identificatie engine PandaOmics met de FuzDrop methode om ziekte-geassocieerde eiwitten te identificeren die gevoelig zijn voor fasescheiding. PandaOmics is een AI-gedreven therapeutische targetontdekkingstool die meerdere omica- en tekst-AI bioinformatica modellen integreert om het potentieel van eiwitten als therapeutische targets te beoordelen.

FuzDrop is een tool geïntroduceerd door het Cambridge-team, dat de neiging van een eiwit berekent om spontane fasescheiding te ondergaan, wat helpt bij het identificeren van eiwitten die vatbaar zijn voor het vormen van vloeistof-vloeistof fase-gescheiden condensaten.

Met behulp van deze aanpak voerden de onderzoekers een grootschalige studie uit van menselijke monstergegevens en kwantificeerden ze de relatieve invloed van eiwitfasescheiding bij het reguleren van verschillende pathologische processen die geassocieerd worden met menselijke ziekten. Ook prioriteerden ze kandidaten met hoge PandaOmics en FuzDrop scores en genereerden ze een lijst van mogelijke therapeutische doelwitten voor menselijke ziekten die verband houden met eiwitfasescheiding.

Baanbrekende studie: diabetesmedicijn vermindert verlangen naar nicotine

Onderzoekers van de Universiteit van Kopenhagen hebben ontdekt dat liraglutide, een geneesmiddel dat oorspronkelijk is ontwikkeld voor diabetes en ernstig overgewicht, het verlangen naar nicotine kan verminderen.

De relaties tussen doelwitten en ziekten begrijpen

De onderzoekers valideerden het differentiële fasescheidingsgedrag van drie voorspelde doelwitten voor de ziekte van Alzheimer (MARCKS, CAMKK2 en p62) in twee celmodellen van de ziekte van Alzheimer. Dit biedt experimentele validatie voor de betrokkenheid van deze voorspelde doelwitten bij de ziekte van Alzheimer en hun potentieel als therapeutische doelwitten ondersteunt. Door de vorming en het gedrag van deze condensaten te moduleren, is het wellicht mogelijk om nieuwe interventies te ontwikkelen om de pathologische processen die gepaard gaan met de ziekte van Alzheimer te verminderen.

“We zijn blij dat we de mijlpalen van onze samenwerking met de Universiteit van Cambridge hebben bereikt”, zegt Frank Pun, PhD, hoofd van Insilico Medicine Hongkong en co-auteur van het artikel. “De studie is bedoeld om de eerste aanwijzingen te geven voor het aanpakken van ziekte-geassocieerde eiwitten die gevoelig zijn voor fasescheiding. Met de voortdurende technische vooruitgang in het bestuderen van het fasescheidingsproces van eiwitten en de groeiende gegevens over de rol ervan in cellulaire functie en disfunctie, is het nu mogelijk om de causale relatie tussen deze targets en ziekten te begrijpen. We verwachten dat we de vertaling van dit preklinische onderzoek naar nieuwe therapeutische interventies binnenkort kunnen vergemakkelijken.”