Een team onder leiding van onderzoekers van het Instituut voor Moleculaire Biotechnologie van de Oostenrijkse Academie van Wetenschappen (IMBA) in Wenen heeft wellicht een middel tegen corona gevonden. Het gaat om twee suikerbindende proteïnen. Deze verhinderen dat SARS-CoV-2 varianten binnendringen, zo staat in het persbericht van de IMBA over de mogelijk nieuwe therapie.
De interactie van het SARS-CoV-2 S-eiwit met het enzym 2 (ACE2) van de gastheercellen is bepalend voor de besmettelijkheid van het virus. Om te overleven en zich te kunnen verspreiden heeft het virus een camouflage-mechanisme nodig om zich te verbergen voor de immuunrespons van de gastheer. Daartoe gebruikt het een zogenaamd glycosyleringsmechanisme. Het vormt op specifieke plaatsen op het S-eiwit een suikerlaag. Bij teamleider Josef Penninger kwam onmiddellijk een vraag naar boven: Hoe zit het met lectines, de suiker-bindende eiwitten?
Achilleshiel
“We kwam intuïtief op de gedachte dat lectines ons kunnen helpen om nieuwe interactiepartners van het spike-eiwit te vinden,” zegt co-auteur David Hoffmann. De glycosyleringsplaatsen van het SARS-CoV-2 spike-eiwit zijn sterk geconserveerd bij alle circulerende varianten. Door lectines te identificeren die zich aan deze glycosyleringsplaatsen binden, zijn onderzoekers wellicht al een heel eind op weg om krachtige middelen tegen corona te ontwikkelen. Het team ontwikkelde en testte een bibliotheek van meer dan 140 lectines van zoogdieren. Daarvan bleken er twee sterk te binden aan het SARS-CoV-2 S-eiwit: Clec4g en CD209c.
“We hebben nu instrumenten in handen die de beschermende laag van het virus kunnen binden en zo voorkomen dat het virus cellen binnendringt,” vat Stefan Mereiter, postdoctoraal onderzoeker van het Penninger-lab, samen. Mereiter: “Dit mechanisme zou wel eens de achilleshiel kunnen zijn waar de wetenschap op heeft gewacht.”
Veelbelovend
Het team ontdekte dat de twee lectines zich binden aan de N-glycan site N343 van het S-eiwit. Deze specifieke plaats is zo cruciaal voor de spike dat hij in geen enkele besmettelijke variant verloren kan gaan. Het uitschakelen van deze glycosyleringsplaats maakt het S-eiwit onstabiel. Bovendien hebben andere groepen aangetoond dat virussen met gemuteerd N343 niet besmettelijk zijn.
“Dit betekent dat onze lectines zich binden aan een glycaanplaats die essentieel is voor de functie van de spike. Het is daarom zeer onwaarschijnlijk dat er ooit een mutant zou kunnen ontstaan die deze glycaan ontbeert,” legt Mereiter uit. De twee lectines verminderen daarenboven ook de SARS-CoV-2-infectiviteit van menselijke longcellen.
Kandidaat-geneesmiddel
Voor Josef Penninger en het gehele team zijn deze resultaten veelbelovend voor variant therapeutische interventies tegen SARS-CoV-2. Penninger: “De aanpak is vergelijkbaar met het mechanisme van het kandidaat-geneesmiddel ‘APN01’ (Apeiron Biologics), dat zich in vergevorderde klinische proeven bevindt. Hierbij wordt gebruik gemaakt van een biotechnologisch geproduceerd menselijk ACE2 dat ook bindt aan het spike-eiwit. Wanneer het S-eiwit door het geneesmiddel wordt bezet, wordt de toegang tot de cel geblokkeerd. Nu hebben we natuurlijk voorkomende lectines van zoogdieren geïdentificeerd die precies dat kunnen doen.”
De resultaten van het onderzoek zijn gepubliceerd in het gerenommeerde EMBO Journal.
Ook interessant: Nanobodies kunnen corona in al zijn varianten stoppen
