Biochemicus Christian Gruber van de Medische Universiteit van Wenen doet onderzoek naar therapeutische toepassingen op basis van plantaardige en dierlijke mechanismen. Hij houdt zich momenteel bezig met de vraag hoe hormonen en receptoren van insecten kunnen worden gebruikt voor therapeutische toepassingen bij de mens. Zo onderzocht hij bijvoorbeeld sprinkhanen. Zijn onderzoekspartner is de insectenbioloog Jozef Vanden Broeck van het departement Dierfysiologie en Neurobiologie van de Universiteit van Leuven in België.
Sprinkhanen zijn zeker geen klassieke modeldieren in de neurobiologie. Maar de biologie van deze insecten zou zeer relevante inzichten kunnen verschaffen voor de ontwikkelingen van geneesmiddelen met weinig bijwerkingen.
Boodschapperstoffen van het zenuwstelsel
Het is bekend dat bij insecten bepaalde boodschapperstoffen van het zenuwstelsel, de zogenaamde neuropeptiden, een belangrijke fysiologische betekenis hebben. Neuropeptiden spelen in het zenuwstelsel een rol bij de overdracht van prikkels als neurotransmitters, modulatoren of hormonen. Zoals Gruber en zijn team van de Medische Universiteit van Wenen in een eerder project ontdekten, zijn het bij mieren bijvoorbeeld speciale neuropeptiden die het foerageren, de bewegingsactiviteit en het metabolisme regelen. Veel insectensoorten hebben de genetische basis van een hormoonsysteem dat overeenkomt met dat van de mens. Deze gebaseerd is op de neuropeptiden oxytocine en vasopressine.
Receptoren
Oxytocine beïnvloedt samen met het hormoon vasopressine onder andere de het verloop van de geboorte. Later stimuleert het de melkproductie van de moeder en nog veel meer. Vasopressine speelt een bijzonder belangrijke rol bij de regeling van de waterhuishouding in de nieren. Maar het beïnvloedt ook de bloedstroom in de baarmoeder.
Zowel oxytocine als vasopressine behoren tot de grote familie van G-proteïnegekoppelde receptoren – de bekendste groep van doelwitten voor medische agentia. “Ongeveer 30 procent van alle huidige geneesmiddelen zijn gebaseerd op deze receptoren. Bijvoorbeeld die tegen hoge bloeddruk of hartziekten,” legt Gruber uit. “Eenvoudig gezegd kan informatie via deze receptoren naar het inwendige van onze cellen worden getransporteerd. Tegelijkertijd worden in de cellen verschillende moleculaire signaalwegen geactiveerd. Dit leidt tot gewenste, maar ook ongewenste effecten: de zogenaamde bijwerkingen.”
Ongewenste bijwerkingen
De onderzoeker noemt opioïde receptoren, waaraan opioïde pijnstillers zoals morfine zich vasthechten, als voorbeeld van ongewenste bijwerkingen van geneesmiddelen die via G-proteïne gekoppelde receptoren werken. Het probleem met de klassieke pijnstiller morfine is dat het verslavend kan zijn. Daarom zijn morfine en soortgelijke moleculen de oorzaak van de opioïdencrisis in Amerika, die nog acuter is geworden door de pandemie. Van 1999 tot maart 2021 zijn bijna 841.000 mensen overleden aan een overdosis opioïden (bron: US Centers for Disease Control and Prevention CDC).
Farmacologische mechanismen
Er bestaat een evolutionaire overeenkomst tussen G-proteïnegekoppelde receptoren – en ook in zekere mate tussen opiaatreceptoren en oxytocine/vasopressine-receptoren. Opiaatreceptoren zijn echter niet op insecten terug te voeren. Daarom is oxytocine/vasopressine in de eerste plaats interessant voor fundamenteel onderzoek dat de farmacologische mechanismen begrijpelijk maakt.
Bovendien kan de wetenschap de fysiologie van deze systemen bij insecten relatief simpel onderzoeken, wat bij mensen niet altijd gemakkelijk is.
“Wat we onder meer hebben geleerd van de oxytocine/vasopressine-receptoren, is hoe je een neuropeptide van een insect kunt gebruiken om selectief te richten op een menselijke receptor en alle andere ongemoeid te laten”, legt Gruber uit.
Basisprincipe van het experiment
“We bestuderen de farmacologie van het insectensysteem integraal en vergelijken dat op moleculair niveau. Op die manier willen wij te weten komen welke bouwsteen van het hormoon interageert met welke bouwsteen van de receptor. We kunnen dit proces dan volgen van insecten tot mensen. Door de evolutionaire gelijkenis zijn wij dan in staat individuele schakelpunten (aminozuren) in dit systeem te herkennen. We kunnen deze schakelpunten in het neuropeptide zo chemisch wijzigen dat we een gericht effect kunnen opwekken”, legt Gruber het basisprincipe van het experiment uit.
Medicijnen met amper bijwerkingen
Als de onderzoekers de evolutionaire blauwdruk en het moleculaire werkingsmechanisme in het oxytocine/vasopressinesysteem begrijpen, zullen zij in staat zijn dit over te dragen op andere receptoren uit deze klasse. Zoals op receptoren waarin de geneesmiddelenonderzoekindustrie momenteel meer investeert dan in oxytocine/vasopressine.
De molecule die de onderzoekers uit sprinkhanen en andere insecten isoleerden, werd vervolgens getest op menselijke receptoren in een licht chemisch gewijzigde vorm. Hierdoor kregen zij moleculaire instrumenten die specifiek een receptor – of een signaalroute – in het menselijk systeem kunnen activeren. In de toekomst zou dit het mogelijk kunnen maken om voor de mens geoptimaliseerde werkzame stoffen te genereren die de ongewenste neveneffecten van geneesmiddelen elimineren.
Het gericht doorgeven van signalen wordt in vakjargon “biased signalling” genoemd. In het geval van opiaten is reeds bekend dat op deze wijze werkzame stoffen kunnen worden geproduceerd. Er is al een goedgekeurd geneesmiddel op de markt dat naar verwachting minder bijwerkingen zal hebben dan bijvoorbeeld de gebruikelijke opioïden. Er is echter verder onderzoek nodig om dergelijke geneesmiddelen met minder bijwerkingen op de markt te brengen.
Opsporen van ziekten
Bovendien zouden de bevindingen van het project ook kunnen worden toegepast bij de opsporing van ziekten. De onderzoekers zijn bijvoorbeeld van plan te werken met beeldvormingstechnieken zoals PET-beeldvorming (positronemissietomografie), waarbij gebruik wordt gemaakt van radiotracers om moleculen in het organisme te volgen. Deze methode willen de onderzoekers voortzetten op het niveau van oxytocine/vasopressine.
Markus Muttenthaler van het Instituut voor Biologische Scheikunde van de Universiteit van Wenen en het Instituut voor Moleculaire Biowetenschappen van de Universiteit van Queensland, heeft een techniek ontwikkeld om kleurstoffen toe te voegen aan de meer selectieve oxytocine-liganden.
“Als deze methode van dierproeven naar mensen kan worden overgebracht, zouden we bijvoorbeeld kunnen begrijpen in welke hersengebieden de afzonderlijke receptoren in de eerste plaats aanwezig zijn. Dat klinkt banaal, maar het is belangrijke kennis die nog niet volledig is onderzocht”, legt Gruber uit.
Ongediertebestrijding
Uiteindelijk zouden de bevindingen ook kunnen worden gebruikt tegen het onderzoeksobject zelf – om een sprinkhanenplaag in te dammen die de landbouw jaar na jaar bedreigt. Dit is een belangrijk onderzoeksterrein dat niet alleen door samenwerkingspartner Vanden Broeck wordt bestreken, maar door verschillende onderzoeksgroepen wereldwijd.
In principe zou het denkbaar zijn een remmer of blokker te gebruiken om bijvoorbeeld te voorkomen dat sprinkhanen zich voortplanten, of om hun waterhuishouding te verstoren. Bijvoorbeeld door bepaalde voedselplanten van de sprinkhanen met deze remstof te besproeien of te verrijken, zodat zij de stof opnemen wanneer zij van de planten eten. Dit zou de landbouwproductie en de kwaliteit van het bestaan in de getroffen gebieden ten goede kunnen komen.
