Zou een grote droom van de mensheid – eeuwige jeugd en eeuwige gezondheid – misschien toch nog uitkomen? Wel, we zijn er waarschijnlijk nog niet helemaal, maar een nieuwe vondst in het stamcelonderzoek zou zeker een stap in die richting kunnen zijn. Onderzoekers onder leiding van bioloog Vlad Cojocaru van het Nederlandse Hubrecht Institute hebben samen met collega’s van het Max-Planck-Institut in Münster ontdekt hoe normale menselijke cellen kunnen worden omgezet in stamcellen.

Het verschil tussen de celtypes is of het DNA op een bepaald moment “gelezen” of “niet gelezen” is. Hier sturen eiwitten, zogenaamde transcriptiefactoren, het signaal om het DNA in de cel te lezen of om te stoppen met lezen. Identiteitsveranderingen, waarbij cellen van een niet-geïdentificeerde cel naar een specifiek celtype gaan, vinden op natuurlijke wijze plaats tijdens de ontwikkeling. Deze overgangen kunnen echter ook worden teruggedraaid. Japanse onderzoekers kregen in 2012 de Nobelprijs, nadat ze voor het eerst normale huidcellen hadden teruggebracht tot een stamcel.

Het is echter nog niet precies bekend hoe deze transformatie van een huidcel in een stamcel op moleculair niveau plaatsvindt. “Een volledig begrip van de processen met atomaire details is essentieel als we dergelijke cellen in de toekomst betrouwbaar en efficiënt willen produceren voor individuele patiënten”, zegt onderzoeksdirecteur Vlad Cojocaru. “Aangenomen wordt dat dergelijke kunstmatig geproduceerde celtypes in de toekomst deel kunnen uitmaken van de oplossing voor ziekten als Alzheimer en Parkinson. Maar het productieproces zou efficiënter en voorspelbaarder moeten worden”.

Een sleutelrol in de stamcelvorming wordt gespeeld door een proteïne genaamd Oct4, die ervoor zorgt dat een volwassen cel weer wordt “gereset” tot een stamcel. Deze genen bevinden zich in de structuur die het DNA in de kern, het chromatine, opslaat en zijn niet meer actief in de volwassen cellen. Als zogenaamde pioniertranscriptiefactor draagt Oct4 bij aan het openen van het chromatine en maakt zo de aanpassing van de genen mogelijk.

Baanbrekend werk voor de regeneratieve geneeskunde

De gegevens van het onderzoek laten zien hoe de binding van Okt4 aan het DNA op de nucleosomen werkt. “We hebben Oct4 in verschillende configuraties gemodelleerd”, legt Cojocaru uit. “De molecule bestaat uit twee domeinen, waarvan er slechts één in staat is om zich te binden aan een specifieke DNA-sequentie op het nucleosoom in dit stadium van het proces. Met onze simulaties hebben we ontdekt welke van deze configuraties stabiel zijn en hoe de dynamiek van de nucleosomen de binding van Oct4 beïnvloedt. De modellen werden gevalideerd door experimenten van onze collega’s Caitlin MacCarthy en Hans Schöler in Münster”.

Meer artikelen over het onderwerp stamcelonderzoek vindt u hier.

Het was de eerste keer dat computersimulaties lieten zien hoe een baanbrekende transcriptiefactor zich bindt aan de nucleosomen om het chromatine te openen en de genexpressie te reguleren. Deze computationele benadering van het verkrijgen van Oct4 modellen zou ook gebruikt kunnen worden om andere transcriptiefactoren te screenen en uit te zoeken hoe ze zich binden aan nucleosomen, aldus Cojocaru.

In de volgende stap is Cojocaru van plan de huidige Oct4 modellen te verfijnen om een definitieve structuur te vinden voor het Oct4 nucleosoomcomplex. “We weten al bijna 15 jaar dat Okt4, samen met drie andere baanbrekende factoren, volwassen cellen in stamcellen transformeert. Maar we weten nog steeds niet hoe ze werken.” De experimentele structuurbepaling voor een dergelijk systeem is zeer kostbaar en tijdrovend, benadrukt de wetenschapper. Daarom hopen hij en zijn collega’s met behulp van computersimulaties in combinatie met verschillende laboratoriumexperimenten een definitief model te verkrijgen voor de binding van Okt4 aan het nucleosoom.

“We hopen dat ons uiteindelijke model ons in staat zal stellen een pioniersrol te vervullen bij de ontwikkeling van transcriptiefactoren voor de efficiënte en betrouwbare productie van stamcellen en andere cellen die nodig zijn in de regeneratieve geneeskunde”.

De uitkomsten van het onderzoek werden gepubliceerd in het Biophysical Journal.

Cover foto: De pionier-transcriptiefactor Oct4 (blauw) bindt zich aan het nucleosoom (een complex van eiwitten (groen) en het DNA dat om deze eiwitten heen gewikkeld is (oranje)). © Jan Huertas en Vlad Cojocaru, ©MPI Münster, ©Hubrecht Instituut.