MÜNCHEN, 29 november 2018 – Wetenschappers hebben een belangrijke stap voorwaarts gezet in het onderzoek naar Diabetes type 1. Zij hebben de signalen geïdentificeerd die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van onrijpe pancreascellen. Dit zou de weg kunnen effenen voor de modificatie van stamcellen in insulineproducerende pancreascellen.

De studie werd geleid door Prof. Dr. Henrik Semb. Het doel is om nieuwe benaderingen te vinden voor celvervangingstherapie bij Diabetes type 1. Semb trad pas onlangs in dienst bij het Helmholz Zentrum in München. Daar is hij verantwoordelijk voor het Instituut voor Translationeel Stamcelonderzoek. Hij is tevens hoogleraar aan het Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Biology (DanStem) aan de Universiteit van Kopenhagen.

onderzoeksaanpak

Diabetes type 1 is een auto-immuunziekte. De ziekte vernietigt insuline-producerende cellen in de alvleesklier, ook wel pancreas genoemd. Volgens de ideeën van de wetenschappers zullen deze gebroken cellen worden vervangen door stamcellen. Tot nu toe is de basis voor deze methode vooral empirisch, d.w.z. door observatie, gevonden stoffen. Hun werkingswijze was echter grotendeels onbekend.

“We zijn er nu in geslaagd om de basissignalen uit te werken die bepalen of een progenitorcel zich ontwikkelt tot een endocriene – d.w.z. hormoonproducerende – of een steigercel”, aldus Prof. Dr. Henrik Semb.

Cellen werken als flipperkasten

“Net als in een flipperkast bewegen de cellen in de alvleesklier heen en weer, waardoor hun omgeving, de extracellulaire matrix, voortdurend verandert. Net zoals het aantal punten in het spel toeneemt door de contacten in de machine, verandert de ontwikkeling van de cellen door de omvang van hun contacten met bepaalde componenten van de extracellulaire matrix,” legt Semb uit.

Omdat de voorlopercellen in de alvleesklier voortdurend in beweging zijn, is hun gedrag moeilijk te onderzoeken. De wetenschappers zijn er echter ook in geslaagd dit probleem op te lossen. Zij hebben deze situatie experimenteel opnieuw opgebouwd. Voor dit doel pasten zij voorlopercellen toe op glasplaten. Deze werden eerder gegenereerd uit stamcellen. Daarnaast werden verschillende eiwitten van de extracellulaire matrix gevonden op de voorlopercellen. De extracellulaire matrix is de structurele component van een weefsel. Ze bevinden zich buiten de cellen.

Progenitorcellen veranderen

“Tot onze verbazing ontdekten we dat de mechanische krachten in de voorlopercellen veranderen als gevolg van contact met verschillende matrixeiwitten: contact met het eiwit laminine verminderde de mechanische spanning in de voorlopercellen en leidde ze naar endocriene cellen”. Omgekeerd nam de mechanische stress toe toen het eiwit fibronectine in contact kwam met het eiwit. Daardoor worden cellen gevormd die geen insuline produceren. Verdere diepgaande onderzoeken volgden. Het team onder leiding van Dr. Anant Mamidi en Dr. Christy Prawiro was in staat om de moleculaire achtergrond van deze signaleringsroute te ontcijferen.

Signaal voor de cel

De twee wetenschappers kwamen erachter dat de componenten van de extracellulaire matrix een signaal naar de cel sturen met behulp van een geïntegreerde receptor. Dit verandert de mechanische krachten. Ze worden overgebracht via het actine cytoskelet. Deze krachten worden waargenomen door het ja-geassocieerde eiwit (YAP). Dienovereenkomstig schakelt het specifieke genen aan of uit. Dit signaal beïnvloedt de ontwikkeling van de voorlopercel. Ofwel een endocriene, hormoon-dragende cel ontwikkelt of niet. “Het is voor ons bijzonder spannend dat onze gegevens een antwoord geven op een vraag die ons onderzoeksveld al tientallen jaren drijft”, legt Henrik Semb uit, die uitlegt hoe sommige precursoren uitgroeien tot steigercellen, terwijl anderen endocriene cellen worden door activering van de zogenaamde Notch signaleringsroute. De Notch-signaalweg is een veelgebruikte en sterk geconserveerde signaaltransductieweg. Hierdoor kunnen cellen reageren op externe signalen.

De wetenschappers waren dus in staat om aan te tonen dat de controle van de Notch-signaalweg niet willekeurig is. Het wordt gemedieerd door het contact van de voorlopercel met de extracellulaire matrix en de mechanosensitieve genregulator YAP.

Hoop voor Diabetes type 1 patiënten

“We kunnen nu tal van stoffen uit eerdere protocollen voor de productie van alvleeskliercellen buiten beschouwing laten, waarbij het niet duidelijk was hoe ze precies de cellen beïnvloeden. In plaats daarvan gebruiken we nu moleculen waarbij we precies weten welke specifieke componenten van de nieuw geïdentificeerde signaalweg betrokken zijn,” legt Henrik Semb uit. Dit stelt ons in staat om dit proces in het laboratorium te simuleren en te proberen om op kosteneffectieve en betrouwbare wijze insulineproducerende bètacellen te produceren uit menselijke stamcellen. Op de lange termijn hopen we cellen te vervangen die verloren zijn gegaan door ziekten zoals diabetes type 1.”.

Prof. Dr. Henrik Semb over zijn werk:

De foto toont een enkele celstudie van pancreas progenitorcellen uit stamcellen: Ze komen onder spanning te staan bij toepassing op fibronectine en zullen zich in de toekomst ontwikkelen tot steigercellen. © DanStem