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Wer es schon mit entzündlichen Erkrankungen zu tun gehabt hat, weiß, wie schwierig es ist, geeignete Therapieformen zu finden. Heilende Behandlungen sind bei Atherosklerose, Alzheimer-Demenz oder AIDS aber noch immer nicht möglich. Deswegen liegt die Hoffnung auf der Forschungsarbeit.

Multifunktionales Protein

Die Wissenschaftler um Dr. Changjung Yin, Professor Andreas Habenicht und Professor Christian Weber vom Institut für Prophylaxe und Epidemiologie der Kreislaufkrankheiten (IPEK) am Klinikum der LMU identifizierten in Kooperation mit dem Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie in Jena und weiteren Partnern einen vielversprechenden Ansatz für neue Therapien. Sie fanden heraus, dass das Apolipoprotein E, kurz ApoE, ein multifunktionales Eiweiß, eine entscheidende Rolle spielt. Es agiert als Regulator im Fettstoffwechsel. Zahlreiche weitere Eigenschaften sind ebenfalls beschrieben worden. Das Interessante: Das Eiweiß wird mit Atherosklerose, Alzheimer-Demenz und AIDS in Verbindung gebracht.

Direkter Einfluss auf Entzündungen

Durch die Forschungsarbeit der Wissenschaftler zeigte sich, dass ApoE als Schlüsselmolekül und Regulator arbeitet. Somit greift es in eine zentrale Signalkaskade der Immunration ein. Die Folge: Es beeinflusst Entzündungen direkt.

Die Wissenschaftler führten eine Behandlung mit einem Wirkstoff durch, der an dieser Kaskade ansetzt. Dadurch gelang es ihnen, Atherosklerose und entzündliche Prozesse im Gehirn zu hemmen. Damit entschlüsselten die Forscher völlig unerwartet eine gemeinsame Funktion von ApoE bei unterschiedlichen Erkrankungen. Dies könnte ein neuer Ansatzpunkt sein, um neue Therapien für diese Erkrankungen zu entwickeln.

Breites Spektrum

Die Forschungsergebnisse sind deshalb so interessant, da bisher die Funktionen von ApoE weitgehend unbekannt waren. Es gibt drei verschiedene Varianten des multifunktionalen Proteins, wie es im menschlichen Körper agiert. Seit Anfang der 1990er-Jahre weiß man, dass die Variante ApoE4 für die Entwicklung einer bestimmten Form von Alzheimer-Demenz verantwortlich ist. “Viele Alzheimer-Forscher betrachten ApoE deshalb als schädlich. In Bezug auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen wirkt sich ApoE aber offenbar positiv aus: Mäuse, die dieses Protein nicht bilden können, weil das entsprechende Gen ausgeschaltet (“ausgeknockt”) wurde, zeigen erhöhte Blutfettwerte und schwere Atherosklerose”, sagt Yin.

Alzheimer-Demenz

Zudem ist bekannt, dass bei Alzheimer-Demenz entzündliche Prozesse im Gehirn verantwortlich sind. Die Forscher untersuchten deshalb, wie sich ApoE-Mangel auf das Gehirn auswirkt. In einer wichtigen Struktur – dem Plexus Choroideus – fanden sie pathologische Fettablagerungen bei erkrankten und keine oder nur wenig Ablagerungen bei gesunden Patienten.

Unter Plexus Choroideus ist ein zentrales Adergeflecht im Gehirn zu verstehen. Es sorgt für die Bildung der Blut-Hirn-Schranke und den Gehirnstoffwechsel. Zudem ist es verantwortlich für die Einwanderung von Immunzellen in das Gehirn. Somit ist es eine wichtige Schnittstelle zwischen dem Immunsystem, dem Herz-Kreislauf-System und dem Gehirn. “Diese Fettablagerungen sind ein ganz neues Krankheitsbild, das zuvor völlig unbekannt war”, sagt Yin. “Je ausgeprägter diese Ablagerungen sind, umso früher und ausgeprägter entwickelten die Patienten Demenz.”

Verschiedene Prozesse durch Fettablagerung

Wie die Forscher belegten, lösen die Fettablagerungen entzündliche Prozesse aus. Sie aktivieren das sogenannte Komplementsystem. Es ist eine Signalkaskade des Immunsystems, an der fast 30 Proteine beteiligt sind. Diese Aktivierung konnten alle Apo-Varianten im menschlichen Körper abschwächen, indem sie das Protein C1q bilden. Dadurch identifizierten die Forscher ApoE als Bindungspartner von C1q, als einen direkten und zentralen Regulator dieser Signalkaskade.

“Den resultierenden C1q-ApoE-Komplex haben wir an so unterschiedlichen Orten wie im Plexus Choroideus, den Alzheimer-typischen Plaques im Gehirn und in atherosklerotischen Arterien des Herzens, der Arterien, die das Gehirn mit Blut versorgen und der Hauptschlagader (Aorta) nachgewiesen. Dabei korrelierte die Anzahl der Komplexe mit dem Grad an Demenz von Alzheimer-Patienten und mit dem Schweregrad der Atherosklerose”, erklärt Yin.

Weitere Aktivierungswege

Es gibt aber noch zwei weitere Aktivierungswege für das Komplementsystem. Sie kommen ohne C1q aus. Die Wissenschaftler wählten aber nicht dieses Protein als mögliche Zielstruktur. Vielmehr entschieden sie sich für einen bestimmten Faktor, der eine zentrale Komponente aller drei Aktivierungswege ist.
“Tatsächlich ist es uns mithilfe einer sogenannten small interfering RNA, kurz siRNA, gelungen, diesen Faktor zu hemmen”, sagt Yin. “Auf diese Weise konnten wir bei Mäusen Entzündungsreaktionen im Gehirn und auch die Atherosklerose stark reduzieren. Es könnte sein, dass wir damit einen lange gesuchten gemeinsamen Wirkmechanismus von ApoE bei unterschiedlichen und bisher schwer behandelbaren entzündlichen Erkrankungen aufdecken konnten.”
Die wissenschaftlichen Arbeiten werden unter anderem im DFG Sonderforschungsbereich 1123 sowie im Exzellencluster SyNergy fortgeführt.

Foto: Pexels